Nova Scotia Duck Tolling Retriever Club Nederland

Dringend gewenst: bloed van Tollers met auto-immuun gerelateerde ziekten

Het internationale onderzoek in Zweden, Finland en in Davies, California naar auto-immuunziekten bij Tollers heeft al een aantal resultaten opgeleverd die mogelijk meer inzicht geven in het ontstaan van auto-immuun ziekten Er wordt nog steeds gewerkt aan het in kaart brengen van genen met als doel DNA-testen te ontwikkelen die het aantal auto-immuun ziekten kunnen terugdringen. In dit artikel proberen we uit te leggen wat de onderzoekers tot nu toe hebben gevonden en wat de betekenis is van deze resultaten voor de fokkerij. Ook wordt een oproep gedaan om aan dit onderzoek mee te werken.

Om te begrijpen hoe een auto-immuun reactie kan ontstaan, moet men eerst weten hoe het immuunsysteem op normale wijze werkzaam is.
Als bacteriën of virussen het lichaam weten binnen te dringen zullen bepaalde witte bloedcellen de cellen van de binnendringende bacteriën of virussen aanvallen. Deze witte bloedcellen, de neutrofiele granulocyten, moeten daarom onderscheid kunnen maken tussen lichaamseigen en vreemde cellen. In het lichaam wordt daarom een soort van chemisch etiket aan de buitenkant van elke cel geplakt. Het immuunsysteem herkent dit etiket en valt deze lichaamseigen cellen niet aan. Het herkennen van de eigen cellen gebeurt door middel van een identificatiesysteem. Dit identificatiesysteem wordt wel het Major Histocompatability Complex (MHC) genoemd

Wat is op dit moment de theorie met betrekking tot het MHC?

Het Major Histocompatability Complex, oftewel het MHC komt bij alle zoogdieren voor en bestaat uit twee haplotypen. Dit zijn groepen van een aantal sterk aan elkaar gekoppelde groep genen. Deze groep genen zitten dicht bij elkaar op één chromosoom. Normaal treedt bij de voortplanting een afsplitsing van de genen op. Bij het MHC werkt het anders. Het MHC vererft vrijwel uitsluitend als totale groep. Zo’n groep noemen we een haplotype. Ieder zoogdier en dus ook iedere Toller heeft er twee, eentje van beide ouders.
Opvallend is verder dat de genen van het MHC bijzonder veelvormig zijn. In de natuur is er dan ook een enorme variëteit in haplotypes. Als het MHC niet goed functioneert, is het dier ( of de mens) niet goed in staat ziektes, stress, vaccinaties te verwerken. Terwijl een dier dat een optimaal functionerend MHC heeft dezelfde problemen wel kan verwerken. Verder is inmiddels duidelijk dat er ook genen zijn die weer samenwerken met het haplotype. Deze zogenaamde haplotype assoc spelen op hun beurt ook een belangrijke rol in het al dan niet uitbreken van auto-immuunziekten. Er is nog te weinig bekend hoe dat precies in zijn werk gaat. Daarom is het nog te vroeg om conclusies te verbinden aan de onderzoeksresultaten.

Bij rashonden is door het fokken van raszuivere honden een beperking gezet op de variatie in haplotypes (niet op het aantal, want dat zijn er altijd 2). Bij Saluki’s bijvoorbeeld zijn er 24 verschillende bekend. Helaas zijn er bij Tollers tot nog toe maar 5 verschillende haplotypes gevonden, waarvan er twee veel voorkomen en drie relatief weinig voorkomen. Dat is erg weinig. Met 5 haplotypes kun je maximaal 15 verschillende combinaties haplotypes maken. Men neemt op dit moment aan dat 74% van de Tollers een haplotype heeft dat veel voorkomt. Jammer genoeg is een van die twee veel voorkomende haplotypes ( 34% van 200 geteste Tollers) degene waarvan men aanneemt dat die niet goed in staat is om het immuunsysteem optimaal te laten functioneren, waardoor de kans op een auto-immuunziekte zeker 5 keer groter is dan normaal. Niet alle combinaties waarin het minder goed functionerende haplotype voorkomt levert auto-immuunziekte op. Als dat namelijk wel zo was dan zouden er veel meer Tollers zijn met auto-immuunziekte. Onze inschatting is dat 3 tot 5 % van het aantal Tollers dat per jaar geboren wordt, ziekteverschijnselen krijgt.

Zoals gezegd wordt niet iedere Toller die dat bewuste haplotype heeft, ziek. Dat hangt af van genen die met het MHC samenwerken, waarover op dit moment nog te weinig bekend is. Het hangt ook af van de externe omstandigheden die het dier tegenkomt.. Een hond met redelijk optimale levensomstandigheden kan dus heel goed met dit haplotype oud worden zonder dat er zich ooit problemen voordoen. Waarmee niet gezegd is dat eigenaren van een zieke hond niet voor normale optimale omstandigheden voor hun hond zorgen. Zo is bekend dat het ene dier een veel grotere hormoonschommeling heeft dan het andere dier, het ene dier is van karakter nerveuzer of gevoeliger dan het andere. En al die dingen kunnen het auto-immuunsysteem triggeren om het eigen lichaam als vijandig te ervaren en in de aanval te gaan.

Conclusie

Voor ons ras is door het onderzoek steeds duidelijker aan het worden dat de aanleg voor auto-immuunziekten over de gehele linie voorkomt en dat het niet eenvoudig zal worden om daar in de toekomst verantwoord mee om te gaan. De verwachting van de Amerikaanse onderzoeker Danika Bannasch is dat we over enige tijd een veel DNA-testen tot onze beschikking hebben die het fokken niet eenvoudiger zal maken, maar waarmee ziekten en afwijkingen met betrekking tot auto-immuunziekten wel uitgesloten kunnen worden.

Totdat we precies weten hoe de vererving plaatsvindt en daar is het laatste woord echt nog niet over gezegd, kunnen we als fokkers niet anders dan voorzichtig zijn. Voorzichtig met inteelt, voorzichtig met gebrek aan variatie door teveel nakomelingen per ouderdier te fokken. Nieuwe eigenaren adviseren terughoudend te vaccineren. En ook de tijd nemen voor het onderzoek van stambomen. Wat weet je van de reu of de teef die je voor de fokkerij wilt gebruiken. Wat weet je van de vererving van hun ouders en voorouders? Probeer in elk geval te voorkomen dat je lijnen combineert waarmee je een dubbeling maakt van al bekende problemen.

Het is op dit moment overigens al mogelijk om het haplotype van Tollers te laten bepalen, maar Helene Hamlin, de Zweedse onderzoeker zegt hierover:
“However, we strongly advise to wait for further genetic research to be performed before analysing tollers routinely for MHC. The information of MHC analyses today is impossible to valuate. MHC is only ONE risk factor, and we know there are several other genes involved in the disease(s). This means that we have to get the “whole genetic risk picture” before we can evaluate the risk for an individual. It may turn out very unwise if we just select animals according to one specific factor.”

M.a.w. zij vraagt aan de Tollerfokkers om nog even te wachten met het standaard onderzoeken van het MHC, omdat het slechts 1 factor is die bepalend is voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten. We lopen dan het risico om ‘het kind met het badwater weg te gooien’.

Wat kunnen we wel doen?

We kunnen ervoor zorgen dat er zoveel mogelijk bloedmonsters van met name Tollers met een auto-immuunziekte in Zweden of in Finland komen. In dit stadium van het onderzoek is dat op dit moment het belangrijkste.

Wij zouden het zeer op prijs stellen als u als eigenaar of als fokker bereid bent daarbij te helpen. Dat kan overigens anoniem. De onderzoekers hebben wel officiële gegevens nodig, u kunt van de clubsite de benodigde papieren downloaden.
Het maakt overigens voor het onderzoek niet uit of u het bloed naar Zweden of naar Finland stuurt;
In Zweden zijn ze gericht met Tollers en auto-immuunziekten bezig en in Finland zijn ze met onderzoek van meerdere rassen bezig en meer gericht op epilepsie, maar beide onderzoeken werken nauw samen. Bloedmonsters van Tollers met epilepsie zijn daarom ook zeer welkom.
U vindt de papieren op www.tollertales.nl klik links op gezondheid en op de gezondheidspagina vindt u in de rechterkolom een Nederlandse instructie voor de wijze waarop u het bloed moet verzamelen en versturen en een Engels formulier dat u ingevuld met het bloedmonster moet meesturen. De fokadviescommissie is te allen tijde bereid u te helpen met het invullen.

De fokadviescommissie,

Voor dit artikel hebben wij gebruik gemaakt van de volgende bronnen:
Een verslag van Finse fokker over een lezing van H. Hamlin over de stand van zaken rond de
auto-immuunstudie in Zweden,
E-mail contact met H.Hamlin, onderzoeker Tollerstudie in Zweden
E-mail contact met de Finse Tollerclub over het aanleveren van bloed van Tollers
Email contact met Danika Bannasch, tollerfokster en onderzoekster van Addison bij Tollers aan de universiteit van California

Meer duidelijkheid over auto-immuunziekten

Al vele jaren is bekend dat de toller gevoelig is voor auto-immuunziekten. In onze boekenkast kwam ik een Toller Tales tegen uit 1998 waarin al een artikel stond over AM (aseptische meningitis). Zeker in die jaren overheerste de onzekerheid: hoe te behandelen, wat was de oorzaak?

Genetisch bepaald
We zijn nu 12 jaar verder en langzaam maar zeker wordt er steeds meer bekend. Wetenschappers werken er hard aan om het mysterie rond auto-immuunziekten te ontrafelen. Zo is inmiddels vastgesteld dat de aanleg voor een auto-immuunziekte genetisch is bepaald. Met andere woorden: het gaat om een erfelijke aandoening.
Op 19 november is er de unieke gelegenheid om te horen hoe ver het staat met dit onderzoek. Dan komen twee Zweedse wetenschappers naar Nederland om een lezing te geven. Dit gebeurt op uitnodiging van de fokadviescommissie. Maar wat onderzoeken zij nu precies?

Haplotypes
In Zweden zijn bloedmonsters onderzocht van honderden tollers uit verschillende landen. Daarbij is gekeken naar het zogenoemde haplotype van een hond. Je kunt het haplotype zien als een label dat aangeeft welke combinatie van genen een hond heeft. In dit geval de genen van het immuunsysteem. Dat label bestaat uit twee onderdelen; probeer je dat voor te stellen als gekleurde kaartjes.

Een pup krijgt van elke ouder één kaartje; die twee kaartjes samen vormen het label van de pup. Bij het onderzoek in Zweden zijn tot nu toe negen verschillende haplotypes gevonden. Twee van deze types blijken een verhoogde kans te geven op auto-immuunziekten. Helaas zijn dit ook de haplotypes die het meest worden aangetroffen bij tollers. Maar liefst 75% van de onderzochte tollers had één van deze haplotypes of beide. Een ander haplotype werd bij slechts één toller aangetroffen.

Genetische diversiteit
Als wordt gepraat over een gebrek aan genetische diversiteit wordt bedoeld dat steeds meer honden hetzelfde label hebben en dat de zeldzame labels verdwijnen. Zoals gezegd bestaat zo'n label uit twee kaartjes, van elke ouder één. Stel dat rode kaartjes een verhoogde kans geven op auto-immuunziekten en de vader is rood/geel en de moeder is rood/wit. Dan bestaat de kans dat de pup een label krijgt van twee rode kaartjes. De 'risicokleuren' kunnen zich op deze manier steeds meer verspreiden en de 'veilige' kleuren verdwijnen.

Bloedonderzoek Engeland
Inmiddels is in Finland een test beschikbaar om het label van je hond vast te laten stellen. In Scandinavië zijn al een aantal tollers getest en onlangs hebben 33 Engelse tollers meegedaan aan deze test. De uitslag was nog niet bekend toen ik dit artikel schreef. Maar de initiatiefnemers hopen zo een beeld te krijgen van de haplotypes die in Engeland voorkomen. Ook kan de uitslag worden meegenomen in het fokprogramma. Bijvoorbeeld door combinaties zo te maken dat de veilige labels worden behouden. En voor een hond met een risicolabel kan een partner worden gezocht met een ‘veilig’ label .
Over het nut van deze test zijn de meningen verdeeld. Er kunnen namelijk ook andere factoren meespelen bij het ontstaan van auto-immuunziekten en de uitslag biedt geen zekerheid. Ook een toller met een 'veilig' label kan AM krijgen. Dat vind ik persoonlijk het nadeel van deze test. Het is geen markertest zoals bij PRA en CEA met vrij, drager en lijder. Maar het onderzoek is nog in volle gang en hopelijk zijn er wel stappen gezet in de richting van een markertest. Tijdens de lezing van 19 november zal dit ongetwijfeld aan de orde komen. Ik hoop dat veel tollerliefhebbers gebruik maken van deze unieke kans om rechtstreeks van de onderzoekers te horen wat de stand van zaken is.

Gerja Slomp

Ik heb voor dit artikel gebruik gemaakt van het artikel ‘Haplotypes for health’, geschreven door Helen Geddes. Zij is de initiatiefnemer voor het bloedonderzoek in Engeland, daarbij ondersteund door The Toller Club of Great Britain. Helen zal op 19 november ook aanwezig zijn, samen met een aantal collega-fokkers uit Engeland. Deze bewerking voor Toller Tales is gemaakt met haar toestemming.

Nog een lange weg te gaan

Op het gebied van auto-immuunziekten bij Tollers moet nog veel worden onderzocht en de uitkomsten zijn onzeker. Dit benadrukten Helene Hamlin en Maria Wilbe uit Zweden tijdens de lezing die zij op 19 november gaven op uitnodiging van de Tollerclub. Al sinds 2003 wordt onderzoek gedaan naar de oorzaak van auto-immuunziekten. De Toller staat centraal bij dit onderzoek maar de uitkomsten zijn ook van belang voor andere rassen. Behalve een tiental Nederlandse fokkers waren ook Tollerfokkers uit België, Duitsland en Oostenrijk naar de lezing gekomen. Daarnaast waren er fokkers van andere rassen en overige geïnteresseerden. Helene Hamlin legde uit wat auto-immuunziekten zijn en welke ziekten er voorkomen. Bij auto-immuunziekten spelen erfelijke belasting en factoren als infecties, hormonen en externe invloeden een rol. Een hond die erfelijk is belast, hoeft niet ziek te worden en een hond die niet erfelijk is belast kan het ook krijgen. Bij de Tollers in Nederland gaat het met name om aseptische meningitis (AM, ook wel SRMA genoemd); daarnaast zien we ook SLE en IMRD. Van een aantal ziekten is nog niet definitief vastgesteld of ze auto-immuun zijn, bijvoorbeeld Addison’s disease of de ziekte van Cushing.

Twee vormen bij Tollers
Bij Tollers manifesteren auto-immuun gerelateerde ziektes zich vooral in twee vormen: IRMD, een reumatische aandoening die zorgt voor stijfheid en pijnlijke gewrichten, vooral na rust. Dit kan gepaard gaan met koorts of huidproblemen. De reumatische aandoening treedt op tussen 2 en 6 jaar. De tweede vorm is AM, een hersenvliesontsteking die wordt gekenmerkt door een zeer pijnlijke nek, hoge koorts en stijfheid. AM treedt op bij honden jonger dan 1 jaar; vaak rond de 8 of 9 maanden. Zelden hebben Tollers beide aandoeningen tegelijk. Bij de behandeling van beide aandoeningen wordt gebruik gemaakt van corticosteroiden; een zieke hond moet langdurig medicijnen krijgen waarbij de dosering geleidelijk wordt afgebouwd.

Afwijkingen in DNA
Na de pauze ging Maria Wilbe in op de genetische aspecten van auto-immuunziekten. Daar wordt gezocht naar afwijkingen in het DNA van Tollers die kunnen wijzen op een ziekte. Volgens Maria zijn vijf regionen van het DNA geïdentificeerd die te maken lijken te hebben met het ontstaan van auto-immuunziekten. In elke regio zitten meerdere genen en het is nog niet gelukt om de afwijkende genen te vinden die de ziekte veroorzaken. Eén van die regionen is het MHC: Major Histocompatibility Complex. MHC is een molecuul aan het celoppervlak dat een belangrijke rol speelt bij het herkennen van bijvoorbeeld een virus of bacterie waarna het immuunsysteem in actie komt. Als deze herkenning niet goed werkt, kan het immuunsysteem reageren op ‘eigen’ elementen in het lichaam en daardoor ontstaat een auto-immuunziekte. Bij de MHC-studie zijn bepaalde haplotypes (combinaties van genen) gevonden die een hoger risico lijken te geven op auto-immuunziekten. Deze types komen ook het meest voor bij de Toller.

Haplotype testen heeft geen zin
In de vorige Toller Tales heeft u meer kunnen lezen over haplotypes. Ik heb toen ook geschreven dat in Scandinavië en Engeland al Tollers worden getest op hun haplotype. Helene en Maria adviseerden om dat niet te doen. Volgens de onderzoekers zijn er nog veel onbekende genen die een rol spelen dat zo’n test weinig waarde heeft. De test kan zelfs extra risico’s opleveren. Als eigenaren bewust combinaties gaan maken met zeldzame haplotypes, kunnen nieuwe ziekten ontstaan binnen het ras of het risico op bestaande ziekten worden vergroot. De ‘risico haplotypen’ zouden ook een functie kunnen hebben in de bescherming tegen andere ziekten. Het advies van Helene en Maria was om te wachten tot er meer bekend is over welke genen betrokken zijn bij het ontstaan van auto-immuunziekten. De onderzoekers hebben al veel werk verzet maar er zijn ook nog veel onzekerheden. Het MHC is slechts één van de DNA-regionen die een rol spelen. De anderen zijn nog niet onderzocht en mogelijk zijn er ook nog onbekende regionen. Het advies is om te blijven kijken naar het totale plaatje als het om fokken gaat; onderzoek zorgvuldig de stamboom van je hond en eventuele partner en verzamel zo veel mogelijk informatie over voorouders en nestgenoten.

Nooit uitsluiten
Vanuit de zaal werd gevraagd wat we in de toekomst kunnen verwachten en op welke termijn. Helene was er heel duidelijk over dat we nooit een test zullen krijgen zoals bij PRA en CEA waarbij een ziekte volledig kan worden uitgesloten. Dit heeft te maken met de complexe vererving. Voor auto-immuunziekten moeten we denken aan een soort van risicoanalyse waarbij kan worden voorspeld in welke mate een combinatie een verhoogd risico heeft op een auto-immuunziekte. Op welke termijn zo’n risico-analyse beschikbaar is en in welke vorm, is nog onzeker.

Gerja Slomp

Meer duidelijkheid over auto-immuunziekten

Ter informatie voor fokkers en geïnteresseerden

De volgende verklaring kregen wij toegestuurd om met een ieder die daar in geïnteresseerd is te delen.
De onderzoekscommissie, waaronder andere Helene Hamlin en Maria Wilbe (sprekers op de NSDTRCN-lezing ‘ Auto-immuunziekten en genetische achtergrond’ van 19 november 2010) uit Zweden deel van uitmaken willen dit publiceren naar aanleiding van onduidelijkheden die het blijkbaar heeft opgeroepen.

‘’Een verklaring met betrekking tot de genetische basis voor de immune-mediated rheumatic disease (IMRD) and steroid-responsive meningitis arteritis (SMRA) disease complex bij Nova Scotia Duck Tolling Retrievers.
Het is onder onze aandacht gekomen dat recente publicaties van de genetische risicofactoren voor de ziekten IMRD en SRMA bij Nova Scotia Duck Tolling Retrievers, enige onzekerheid geeft. Wij, als onderzoekers zouden daarom graag onze visie uit te leggen om dit onderwerp en de gevolgen ervan voor de fokkerij te verduidelijken.’’

Lees hier het volledige artikel download